# TK 2018: Bước đầu đánh giá hiệu quả tiêm BTX-A điều trị co cứng cơ sau đột quỵ não tại bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp.

Tóm tắt

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả lâm sàng điều trị co cứng cơ sau đột quỵ não bằng Botulinum toxin nhóm A (BTX-A). Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu 136 bệnh nhân có co cứng cơ sau đột quỵ não được điều trị bằng BTX-A tại khoa Thần kinh. Kết quả và kết luận: Thời gian trung bình điều trị co cứng cơ sau đột quỵ não bằng BTX-A là 25,3 tháng. Nguyên nhân: 72,05% là nhồi máu não, 27,95% là chảy máu não. Co cứng cơ chi trên là 51,47%; co cứng cơ chi dưới là 16,91%, cả chi trên và chi dưới là 31,61%. Kết quả điều trị sau 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng: thang điểm VAS, MAS và Barthel có cải thiện tốt hơn giai đoạn đầu, sự so sánh có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) (giảm đau, cải thiện chức năng và chất lượng cuộc sống). Hiệu quả của phương pháp điều trị này có thể phụ thuộc vào kỹ thuật tiêm, nhóm cơ, liều thuốc và số vị trí tiêm vào một cơ.

Từ khóa: Co cứng cơ, Đột quỵ não, Botulinum toxin nhóm A (BTX-A).

Summary

Objectives: To evaluate the clinical effectiveness in treament of poststroke spasticity with Botulinum toxin type A (BTX-A). Subjects and methods: Prospective study of 136 patients who were diagnosed as poststroke spasticity, treated with BTX-A at Neurological Department. Results and conclusions: Mean time treated with poststroke spasticity with BTX-A: 25,3 months. Aetiology: infarction (72,05%) and haemorrhage (27,95%). Spasticity in the upper extremity: 51,47%; spasticity in the lower extremity: 16,91%; spasticity in both: 31,61%. Result from treatment in the 1^st, 3^rd and 6^th month: VAS, MAS and Barthel score was better than initial these score, with significance (p < 0,01) (pain reduction, increase functionality and quality of life). Effectiveness in treament maybe depend on injection technique, muscle, dose drug, how many point inject per muscle.

Keywords: Spasticity, Stroke, Botulinum toxin type A (BTX-A).

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Co cứng cơ là một rối loạn vận động do tăng trương lực cơ phụ thuộc tốc độ có tăng phản xạ gân xương, là hậu quả của tình trạng quá kích thích của cung phản xạ, co cứng cơ là một thành phần của hội chứng neuron vận động trên [9]. Co cứng cơ là triệu chứng lâm sàng thường gặp của các tổn thương thần kinh trung ương như: đột quỵ não (chiếm 20 – 30% bệnh nhân sau đột quỵ não) [6],… Co cứng cơ gây khó khăn cho bệnh nhân thực hiện các hoạt động tự chăm sóc thường ngày. Co cứng còn gây đau và là nguyên nhân chính gây co rút biến dạng, mất chức năng, tàn tật sau này.

Điều trị co cứng cơ đòi hỏi phải kết hợp nhiều phương pháp như vật lý trị liệu, đặt nẹp tư thế và dùng thuốc. Trong đó việc dùng thuốc có vai trò quan trọng và quyết định đến thành công của điều trị co cứng cơ. Dùng thuốc có hai cách: cách thứ nhất, dùng đường uống: có tác dùng điều trị toàn thân, không có tác dụng chọn lọc; cách thứ hai, dùng Botulinum toxin nhóm A (BTX-A) là thuốc tiêm chọn lọc vào cơ ảnh hưởng đến sự co cứng cơ. BTX-A làm bất hoạt một cách chọn lọc các đầu tận thần kinh chứa cholin bằng cách phong bế sự phóng thích acetylcholin tại các bản thần kinh - cơ và tác động điều hoà trung ương [13]. Do đó, có tác dụng làm yếu và giảm trương lực các cơ vân và điều hòa vận động - cảm giác trung ương do tác động ngược lên vỏ não.

Trên thế giới, BTX-A được nghiên cứu từ năm 1989 với nhiều ứng dụng. Điều trị co cứng cơ sau đột quỵ não (khuyến cáo của FDA) cho thấy có hiệu quả tốt. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc này phụ thuộc rất nhiều vào kỹ thuật đưa thuốc vào vị trí cơ cần tiêm cũng như liều lượng thuốc cần tiêm và thời điểm tiêm thuốc sau đột quỵ não.

Tại Việt Nam thuốc BTX-A xuất hiện lần đầu từ năm 2002, đã được ứng dụng và có nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả của thuốc này trên lâm sàng. Tuy nhiên, chưa đầy đủ và toàn diện. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: Bước đầu đánh giá hiệu quả tiêm Botulinum toxin nhóm A điều trị co cứng cơ sau đột quỵ não tại bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp.

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

- Gồm 136 bệnh nhân co cứng cơ sau đột quỵ não, được điều trị nội trú tại khoa Thần kinh, bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp từ tháng 08/2015 đến 08/2018.

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán là co cứng cơ sau đột quỵ não, khi có các đặc điểm sau:

* Lâm sàng: Đánh giá triệu chứng co cứng cơ vùng chi ở mức độ vừa hoặc nặng (bậc 1+, 2 và 3) theo phân loại Ashworth cải biên (MAS) [12].

* Cận lâm sàng: Chụp cắt lớp vi tính sọ não: có hình ảnh nhồi máu não hoặc chảy máu não.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Co cứng cơ vùng chi mức độ nhẹ hoặc rất nặng (bậc 1 và 4) theo phân loại Ashworth cải biên (MAS) [12], …

- Bệnh nhân có rối loạn ý thức nặng, bệnh lý toàn thân nặng (nhiễm khuẩn huyết, suy thận…), rối loạn về yếu tố đông máu, bệnh cơ, tổn thương tủy sống do chấn thương, viêm tủy,…

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

- Khảo sát tiến cứu.

- Thực hiện quan sát mô tả cắt ngang.

2.2.2. Nội dung nghiên cứu

* Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng: thăm khám lâm sàng đánh giá mức độ đau, mức độ co cứng cơ, rối loạn vận động, rối loạn cảm giác dựa vào một số thang điểm như VAS, MAS, Barthel,… [8], [11]

- Thang điểm đau VAS: thước đo mức độ đau từ 1 đến 10 thông qua hỏi bệnh nhân [4].

- Thang điểm Ashworth cải biên (MAS) [12], xác định bằng lực kháng cản cảm thấy được khi người khám kéo dãn thụ động đoạn chi thể. Có 6 mức độ: Độ 0: Trương lực cơ bình thường. Độ 1: Trương lực cơ tăng nhẹ, biểu hiện lực cản nhẹ ở cuối tầm vận động khi gấp/duỗi, dạng/ khép, hoặc sấp/ ngửa đoạn chi thể. Độ 1+: Trương lực cơ tăng, biểu hiện lực cản nhẹ và sức cản nửa cuối tầm vận động chi thể. Độ 2: Trương lực cơ tăng rõ ràng hơn trong suốt toàn bộ tầm vận động, tuy nhiên đoạn chi thể vẫn có thể vận động được dễ dàng. Độ 3: Trương lực cơ tăng mạnh, vận động thụ động đoạn chi thể khó khăn. Độ 4: Đoạn chi thể bị cố định cứng đờ ở tư thế gấp hoặc duỗi (gấp, duỗi, khép,hoặc dạng…) Vận động thụ động là không thể được.

- Đánh giá mức độ độc lập trong sinh hoạt hàng ngày theo thang điểm Barthel: tổng điểm là 100. Đánh giá: phụ thuộc hoàn toàn (0 – 20 điểm), phụ thuộc nhiều (21 – 61 điểm), phụ thuộc trung bình (62 – 90 điểm), phụ thuộc ít (91 – 99 điểm), độc lập hoàn toàn (100 điểm) [4].

- Đánh giá theo mẫu co cứng (khớp) do nhóm cơ thực hiện chức năng chính:

+ Chi trên: khép cánh tay (khớp vai), gấp cẳng tay (khớp khủy), gấp bàn tay (khớp cổ tay).

+ Chi dưới: khép đùi (khớp háng), duỗi cẳng chân (khớp gối), gấp bàn chân về gan chân (khớp cổ chân).

- Kỹ thuật thực hiện để đưa thuốc vào cơ cần tiêm: máy kích thích cầm tay, máy điện cơ, kết hợp máy điện cơ và máy siêu âm.

* Nghiên cứu hiệu quả điều trị sau thời gian: 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng bằng tiêm BTX-A theo liều khuyến cáo của Huber M và Heck G (2002) đã được Bộ y tế Việt Nam chấp nhận [5], [10], [14].

2.3. Xử lý số liệu

- Bằng phần mềm SPSS 18.0

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu tuân thủ các yêu cầu về đạo đức trong nghiên cứu y sinh.

III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

3.1. Đặc điểm chung

- Tuổi: trung bình của bệnh nhân nghiên cứu 56,11 ± 13,5 tuổi. Chúng tôi chưa thấy có sự liên quan giữa độ tuổi với mức độ co cứng cơ sau đột quỵ não.

- Giới: Nam/ nữ = 1,6/1. Tỷ lệ giới trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Minh Hiện (1,7/1) [1].

3.2. Đặc điểm lâm sàng

* Thể đột quỵ não:

Bảng 1: Tỷ lệ co cứng cơ của bệnh nhân theo thể đột quỵ não.

Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đều được khai thác tiền sử chính xác thể đột quỵ não, thấy tỷ lệ nhồi máu 72,05%; phù hợp với nhiều nghiên cứu về tỷ lệ nhồi máu não như của Nguyễn Văn Thông (68,8%), Nguyễn Minh Hiện (69%) [1], [3]. Thời gian trung bình điều trị co cứng cơ sau đột quỵ não của bệnh nhân đến là 25,3 tháng, thời gian ngắn nhất 11 tháng, dài nhất là 132 tháng. Thời gian này khác nhau giữa các tác giả, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như truyền thông, sự hiểu biết của bệnh nhân và gia đình, chế độ chăm sóc, điều kiện kinh tế,… Trong nghiên cứu, chúng tôi đã mạnh dạn áp dụng điều trị co cứng cơ sớm (02 – 12 tuần) sau đột quỵ não với 19 bệnh nhân (13,97%) nhận thấy thời gian co cứng cơ trở lại dài hơn và hiệu quả giảm đau tốt hơn. Tuy nhiên, do số lượng bệnh nhân áp dụng chưa nhiều nên việc đánh giá chưa thực sự chính xác. Bằng chứng dựa trên nghiên cứu ONTIME pilot và ABCDE-S được thực hiện ở đa trung tâm của các nước châu Á, tiêm sớm (02 – 12 tuần) sau đột quỵ não [13].

* Các thể co cứng hay gặp do các nhóm cơ chi phối:

Thể co cứng cơ chi trên: thường gặp là khép cánh tay (khép cánh tay và xoay trong vai do nhóm cơ ngực lớn, ngực bé, tròn lớn, lưng rộng chi phối); gấp cẳng tay( do nhóm cơ cánh tay quay, cánh tay, nhị đầu, sấp tròn); gấp bàn tay (gấp các ngón tay và cổ tay do nhóm cơ gấp cổ tay quay, gấp cổ tay trụ; nắm bàn tay: gấp chung nông, gấp chung sâu, gấp ngón cái dài, gan tay, …).

Thể co cứng chi dưới: thường gặp là khép đùi (do nhóm cơ khép lớn, khép dài, khép ngắn,… chi phối); duỗi cẳng chân (duỗi gối do nhóm cơ thẳng đùi, rộng trong, rộng ngoài,…); gấp bàn chân về gan chân (gập lòng bàn chân và xoay trong bàn chân do nhóm cơ bụng chân trong, ngoài, dép).

Ngoài ra, còn gặp phối hợp giữa thể co cứng chi trên và chi dưới. Trong nghiên cứu của Alberto E cũng gặp những thể trên [7], [15].

Bảng 2: Đánh giá mức độ co cứng cơ dựa vào 3 thang điểm.

Mức độ đau được đánh giá theo thang điểm VAS: trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy, vị trí nhóm cơ chi phối lớn (ví dụ nhóm cơ chi phối khép cánh tay: động tác khép cánh tay và xoay trong vai do cơ ngực lớn, ngực bé, tròn lớn, lưng rộng,…) và do khớp lớn đảm nhiệm (ví dụ khớp vai) thì có thang điểm VAS cao (4,92 ± 1,81); phù hợp nghiên cứu của Andrea S, Bekir E D,… [4], [14]. Đặc biệt, ở nhóm co cứng cả chi trên và chi dưới có mức đau cao hơn (5,96 ± 0,67). Tuy nhiên, trung bình mức đau ở bệnh nhân co cứng cơ là VAS = 3,90 ± 1,15 điểm; thấp hơn của Bekir E D là 5,46 ± 2,61 điểm [4].

Mức độ co cứng cơ được đánh giá theo thang điểm MAS: trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy, vị trí nhóm cơ gấp cẳng tay (2,12 ± 0,35) và nhóm cơ khép đùi (2,24 ± 0,34) chiếm tỷ lệ cao trung bình là độ 2 (Trương lực cơ tăng rõ ràng hơn trong suốt toàn bộ tầm vận động, tuy nhiên đoạn chi thể vẫn có thể vận động được dễ dàng). So với nghiên cứu của một số tác giả khác thấy tương đương, như Lương Tuấn Khanh nhóm cơ gấp cẳng tay (2,18 ± 0,66) [2], Bekir E D nhóm cơ gấp cẳng tay (2,97 ± 0,18) và nhóm cơ khép đùi (2,83 ± 0,37) [4].

Đánh giá mức độ độc lập trong sinh hoạt hàng ngày theo thang điểm Barthel có điểm trung bình là 45,96 ± 20,67 điểm (phụ thuộc nhiều), tương đương nghiên cứu của Bekir E D (49,43 ± 21,65) [4].

3.3. Kết quả điều trị co cứng cơ bằng Botulinum toxin nhóm A.

Bảng 3: Liều thuốc BTX-A (hoạt chất là Abobotulinum toxin A ) trung bình đối với từng nhóm cơ.

Yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới hiệu quả của tiêm BTX-A trong điều trị co cứng cơ là tính chính xác của tiêm vào cơ đích. Nếu đâm kim không chính xác có thể gây thất bại điều trị hoàn toàn. Hiện tại, có một số kỹ thuật tiêm (đưa thuốc vào vị trí cơ đích) được áp dụng trên thế giới bao gồm đâm kim dựa vào mốc giải phẫu bề mặt hay sờ cơ, kích thích điện của cơ, hướng dẫn bằng điện cơ và kết hợp hướng dẫn bằng điện cơ và siêu âm cơ [15]. Ở Việt Nam thường áp dụng dựa và mốc giải phẫu bề mặt và kích thích điện của cơ. Trong 136 bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi có 21 bệnh nhân (15,44%) được xác định vị trí tiêm bằng máy điện cơ; 5 bệnh nhân (3,67%) được xác định vị trí tiêm bằng máy điện cơ kết hợp siêu âm cơ. Bước đầu nhận thấy vai trò của áp dụng hai phương pháp này: cải thiện chức năng tốt hơn, liều thuốc giảm,… Tuy nhiên, do số lượng bệnh nhân áp dụng chưa nhiều nên việc đánh giá chưa thực sự chính xác.

Liều tiêm BTX-A đối với từng cơ rất quan trọng nhưng phụ thuộc kinh nghiệm của bác sỹ thực hiện vì liều khuyến cáo của Huber M và Heck G (2002) đã được Bộ y tế Việt Nam chấp nhận và liều khuyến cáo của hãng thuốc [5], [10], [14] rất rộng, ví dụ như cơ nhị đầu cánh tay là 150 – 300 đơn vị (Abobotulinum toxin A). Trong nghiên cứu của chúng tôi đánh giá liều tiêm theo thể co cứng tức là dựa vào khám lâm sàng chúng tôi sẽ chọn một hay nhiều cơ trong nhóm đó để tiêm. Nhận thấy liều tiêm này cùng dao động khá lớn (ví dụ thể co cứng khép đùi là 540,91 ± 102,9 đơn vị hay thể gấp cẳng tay là 250,78 ± 71,26 đơn vị); phù hợp nghiên cứu của Bekir E D (249 ± 41 đơn vị) [4].

Kinh nghiệm thực tế, chúng tôi thấy vị trí tiêm cũng ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Khối cơ lớn chúng tôi thường chọn nhiều vị trí tiêm. Tuy nhiên, điều này cần được nghiên cứu thêm vì việc này còn phụ thuộc vào nồng độ thuốc pha (số đơn vị BTX-A trong một ml dung dịch) và tùy thuộc biệt dược thuốc khác nhau.

Bảng 4: Đánh giá mức độ co cứng cơ sau điều trị bằng BTX-A dựa vào 3 thang điểm.

Mức độ đau (VAS) cải thiện rất tốt trong tháng đầu sau tiêm với điểm trung bình từ 3,90 ± 1,15 điểm (lúc vào viện) giảm còn 1,81 ± 1,01 điểm (sau tiêm). Thực tế, các bệnh nhân thường cải thiện rất tốt triệu chứng đau ngay trong tuần đầu. Khi so sánh giá trị này với thời điểm lúc vào viện thấy có ý nghĩa thống kê, với p < 0,01. Khi so sánh điểm VAS lúc vào viện so với thời điểm tháng thứ 6 sau tiêm cũng thấy có ý nghĩa thống kê. Điều đó, chứng tỏ vai trò cải thiện triệu chứng đau của BTX-A rất tốt. Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy điểm VAS trung bình có xu hướng tăng trở lại [4].

Mức độ co cứng cơ (MAS) cũng có sự cải thiện rất tốt. Trong nhóm nghiên cứu chúng tôi nhận thấy thể gấp bàn tay có sự cải thiện rất tốt, MAS trung bình từ 2,41 ± 0,21 điểm (lúc vào viện) giảm còn 1,21 ± 0,41 điểm (sau tiêm 1 tháng), sự so sánh này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Trong thể này chúng tôi cũng để chức năng nắm bàn tay vào cùng nhóm, đây là thể co cứng cơ ảnh hưởng tới chức năng hoạt động tinh vi của bàn tay, do nhiều cơ nằm sát nhau chi phối (gấp chung nông, gấp chung sâu, gấp ngón cái dài, gan tay,…). Với 26 bệnh nhân áp dụng kỹ thuật xác định vị trí tiêm thuốc vào cơ đích bằng máy điện cơ và siêu âm cơ chúng tôi ưu tiên chọn nhóm cơ ở vị trí này để thực hiện. Qua đánh giá bước đầu thấy hiệu quả cao hơn tiêm bằng kỹ thuật truyền thống (28 bệnh nhân). Có thể lý giải một phần nhờ điện cơ có thể chọn vị trí cơ có ít sự mất phân bố thần kinh (đặc biệt cho lần tiêm sau ở cùng vị trí cơ đó), ít có sự teo cơ, xơ hóa, kết hợp siêu âm có thể tránh vị trí mỡ trong mô cơ, đánh giá chính xác vị trí nông sâu của cơ, lượng thuốc nằm trong cơ,…

Đánh giá mức độ độc lập trong sinh hoạt hàng ngày theo thang điểm Barthel có 10 tiêu chí bao gồm ăn uống, tắm, kiểm soát đại tiện, tiểu tiện, chăm sóc bản thân, thay quần áo, đi đại tiện, di chuyển từ giường sang ghế và ngược lại, di chuyển trên mặt bằng và đi lên xuống cầu thang [4]. Sau tiêm BTX-A điều trị co cứng cơ điểm Barthel trung bình có cải thiện, có ý nghĩa thống kê sau điều trị 1 tháng, 3 tháng và 5 tháng; tuy nhiên theo xếp loại vẫn thuộc nhóm phụ thuộc nhiều (21 – 61 điểm), phụ thuộc trung bình (62 – 90 điểm). Điều đó cho thấy, việc xác định thang điểm mục tiêu GAS rất quan trọng trước khi điều trị.

IV. KẾT LUẬN

Tiêm Botulinum toxin nhóm A điều trị co cứng cơ sau đột quỵ não giúp cải thiện triệu chứng đau, giảm co cứng cơ và mức độ độc lập trong sinh hoạt hàng ngày theo thang điểm Barthel tại thời điểm 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng, sự so sánh này có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).

Hiệu quả của phương pháp điều trị này có thể phụ thuộc vào kỹ thuật tiêm, nhóm cơ, liều thuốc và số vị trí tiêm vào một cơ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Minh Hiện (2016), "Đánh giá cơ cấu thu dung điều trị đột quỵ não 10 năm tại bệnh viện quân y 103", Y dược học quân sự. 41, tr. 5-1
2. Lương Tuấn Khanh (2010), Nghiên cứu hiệu quả của độc tố Botulinum nhóm A phối hợp vận động trị liệu trong phục hồi chức năng chi trên ở bệnh nhân tai biến mạch máu não, Luận án Tiến sỹ, Đại học Y Hà Nội.
3. Nguyễn Văn Thông (2012), "Nhận xét đặc điểm, tính chất, cơ cấu bệnh tại Trung tâm đột quỵ - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ 01/2003 đến 6/2012", Y dược lâm sàng 108. 7, tr. 10-22.
4. Bekir E D (2017), "The evaluation of Botulinum toxin injection effect for poststroke spasticity treatment", Turkish Journal of Neurology. 23, tr. 15-20.
5. MD David M. Simpson (2016), "Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headach", American Academy of Neurology.
6. Sommerfeld DK và Gripenstedt U (2012), "Spasticity after stroke: an overview of prevalence, test instruments and treatments", Am J Phys Med Rehabil. 91(9), tr. 814-820.
7. Alberto Esquenazi, Matteo Cioni và Nathaniel H. Mayer (2010), "Assessment of muscle overactivity and spasticity with dynamic polyelectromyography and motion analysis", The Open Rehabilitation Journal. 3, tr. 143-148.
8. Jeremy C. T. Fairbank MD và Paul B. Pynsent PhD (2000), The Oswestry Disability Index, Spine, Vol. 25, 2940–2953.
9. Robert G Feldman; Robert R Young; Werner P Koella (1980), Spasticity, disordered motor control, Print book : Conference publication : English, Symposia specialists medical books, ed, Miami, FL : Symposia Specialists ; Chicago : Distributed by Year Book Medical Publishers, ©1980., 485-494.
10. Allison Brashear MD MBA và Alberto Esquenazi (2016), Spasticity diagnosis and management, Demos Medical Publishing, 129-139.
11. Hudson-Cook N, Tomes-Nicholson K và Breen A (1989), A revised Oswestry Disability Questionnaire, Back pain: new approaches to rehabilitation and education, Manchester University Press, 187–204.
12. Bohannon R.W. và M.B. Smith (1987), "Interrater reliability of a modified Ashworth scale of muscle spasticity", Phys Ther. 67(2), tr. 206-207.
13. Rosales (2016), "Botulinum toxin as early intervention for spasticity after stroke or non-progressive brain lesion", J Neurol Sci. 371, tr. 6-14.
14. Andrea Santamato và Francesco Panza (2017), "Benefits and risks of non-approved injection regimens for Botulinum toxins in spasticity", Drugs. 77(13), tr. 1413-1422.
15. Daniel Truong (2014), Manual of Botulinum toxin therapy, 2nd, Cambridge University Press 135-145.

khamthankinh.vn